Nos recherches sur l'expression des protéases dans la pathologie synoviale, et notamment des activateurs du plasminogène (Busso et coll. 1997), nous ont amené à explorer  le rôle néfaste ou bénéfique de ces enzymes dans les arthrites inflammatoires (voir publication Busso et So 1998). En utilisant un modèle expérimental d'arthrite rhumatoïde (arthrite induite au collagène)  et des souris génétiquement modifiées (souris déficientes en enzyme urokinase, l'un des deux activateurs du plasminogène, et souris déficientes en plasminogène) nous avons pu mettre en évidence le rôle bénéfique joué par l'urokinase. En effet chez les souris déficientes en uPA ou en plasminogène, l'inflammation synoviale était augmentée ainsi que les dépôts de fibrine intra-articulaire (voir article publié par Busso et coll. 1998). Dans un deuxième temps nous avons pu établir une corrélation  entre l'inflammation synoviale et la présence de fibrine. Ces résultats nous ont conduit à tester l'hypothèse qu'une inhibition de la coagulation, par l'hirudine, un 'inhibiteur de la thrombine,  pourrait avoir un effet positif sur l'inflammation synoviale. Les résultats de ces dernières expériences ont confirmé notre hypothèse et ont fait l'objet d'un article (P.-A. Varisco et coll, sous presse). Ces résultats nous ont également incité à analyser d'une manière détaillée l'expression  synoviale de molécules impliquées dans la coagulation et dans la fibrinolyse. Cette dernière analyse a fait également l'objet d'un manuscrit soumis au journal « Arthritis Research»  (1er auteur: R. Salvi).

L'importance d'une autre classe de protéases, les métalloprotéases, a été également explorée en utilisant des inhibiteurs de métalloprotéases dans un modèle d'arthrite murin (voir article publié par Zulliger et coll. 1998).

            Notre 2^ème axe de recherche pendant ces 3 dernières années a porté sur des études cliniques dans le domaine de la polyarthrite rhumatoïde. Nous avons répertorié tous les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde vus dans notre consultation et notre hospitalisation afin de créer une base de données cliniques et biologiques. Cette base de données et les matériels stockés nous ont permis de réaliser des études rétrospectives. L'aboutissement de ce travail a été la publication de 3 articles. Les deux premiers traitent de la génétique de la polyarthrite rhumatoïde, principalement des gènes HLA-DR (1er auteur: Guerne et coll. 1997) et du récepteur alpha des cellules T (1er auteur: Ibberson et coll. 1998) dans une cohorte de patients suisses, y compris de patients lausannois Le troisième porte sur le rôle de la métalloprotéase MMP-3 circulante. Contrairement à ce qui avait été proposé, nous avons trouvé que le taux sérique de cette enzyme reflète l'inflammation systémique mais pas la destruction ossseuse (1er auteur: So et coll. 1999)

Nous allons orienter nos recherches futures sur

-l'étude de l'interaction entre les voies de la coagulation et de l'inflammation

Cette recherche impliquera à la fois des modèles murins d'arthrite rhumatoide et des biopsies de tissu synovial humain (d'arthrite rhumatoïde et d'ostéoarthrose). Brièvement, elle sera constituée de 3 parties

1. l'étude de l'expression du facteur tissulaire (TF) et de son inhibiteur (TFPI). Nous allons étudier, sur des biopsies humaines, la corrélation éventuelle entre l'expression de TF/TFPI, la quantité de fibrine dans la membrane synoviale et l'inflammation synoviale. Dans le modèle animal, nous regarderons quel est l'effet de la modulation de l'activité TF (par des inhibiteurs spécifiques de TF  tels que le facteur VIIa inactivé) sur la sévérité de l'arthrite (évaluée par uptake de technetium 99, par histologie de l'articulation, par la mesure de cytokines proinflammatoires synoviales).
2. l'étude de la thrombine et de son récepteur  (PAR-1). Nous allons étudier, sur des biopsies humaines, la formation de thrombine et l'expression de PAR-1. Comme dans l'étude TF/TFPI,  la quantité de fibrine dans la membrane synoviale et l'inflammation synoviale seront évaluées et des corrélations seront établies entre les différents paramètres étudiés. Le rôle de la thrombine sera étudié dans le modèle animal (arthrite induite au collagène), en utilisant des inhibiteurs spécifiques de thrombine. Le rôle de PAR-1 sera étudié grâce à  des souris génétiquement déficientes en PAR-1, chez lesquelles l'arthrite sera induite. La comparaison de l'évolution de l'arthrite chez les souris déficientes et les souris contrôles non-déficientes sera éffectuée par les approches décrites ci-dessus  pour l'étude des inhibiteurs de TF.
3. l'étude du rôle de la fibrine. Le rôle de la fibrine sera étudié grâce à  des souris génétiquement déficientes en fibrinogène, chez lesquelles l'arthrite sera induite. La comparaison de l'évolution de l'arthrite chez les souris déficientes et les souris contrôles non-déficientes sera éffectuée par les approches décrites ci-dessus  pour l'étude des inhibiteurs de TF.

-l'étude clinique sur la progression de la polyarthrite rhumatoïde

Nous allons continuer à étoffer notre base de données nationale qui concerne divers aspects de la polyarthrite (collecte de sérum, plasma, tissu synovial et des données cliniques et biochimiques).  Cette base de données nous permettra d'analyser les facteurs génétiques et biochimiques qui influencent la progression de la destruction articulaire.Nous allons étudier plus particulièrement  les niveaux plasmatiques des différents facteurs pro/anticoagulants ainsi que des métalloprotéases.

 -l'étude de nouvelles approches thérapeutiques